Effekten av det klassiska diabetesläkemedlet metformin, som ska stabilisera blodsockernivån, kan blockeras av en molekyl från bakterierna i våra tarmar, visar en studie från Göteborgs universitet.

Metformin är första behandlingsalternativ vid typ 2-diabetes, men det är stora skillnader i hur individer svarar på läkemedlet. Hos vissa går blodsockernivåerna ner och sjukdomsförloppet fördröjs, hos andra är effekten sämre.

I en artikel publicerad i tidskriften Cell Metabolism förklaras nu bakomliggande orsaker till att effekterna av metformin kan blockeras. Blockeringen föregås av processer i tarmbakterierna, tarmmikrobiotan, där molekylen imidasolpropionat står i fokus.

Att tarmmikrobiotan är förändrad vid typ 2-diabetes har påvisats i tidigare forskning under ledning av Fredrik Bäckhed, professor i molekylärmedicin på Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet.

Han har också visat att den förändrade tarmmikrobiotan leder till förändrad metabolism av aminosyran histidin, vilket i sin tur leder till ökad produktion av imidasolpropionat, en molekyl som förhindrar insulins blodsockersänkande effekter.

Tydlig koppling till läkemedelseffekten

I den aktuella studien påvisas att imidasolpropionat, förutom att blockera insulineffekterna, också blockerar de blodsockersänkande effekterna av metformin. Hos patienter med typ 2-diabetes kunde höga nivåer av imidasolpropionat kopplas till sämre effekter av läkemedlet, och vice versa.

Studien visar också att imidasolpropionat förhindrar blodsockersänkande effekter av metformin i möss.

– Vår studie visar tydligt att imidasolpropionat inte bara förhindrar insulineffekter utan även kan påverka behandlingseffekterna av metformin, säger Fredrik Bäckhed, och fortsätter:

– Då imidasolpropionat även har kopplats till inflammation i tarmen, och metformin har flera biverkningar i form av tarmproblem, kan man tänka sig att imidasolpopionat både blockerar behandlingseffekten, men även bidrar till biverkningar av metformin. Dock behövs nya studier för att verifiera denna hypotes.

Molekylär förståelse – och behandlingar

Hur imidasolpropionat förhindrar metformins blodsockerreglerande effekter har undersökts genom noggrant molekylärbiologiskt och biokemiskt arbete. Ara Koh är studiens förstaförfattare:

– Vi upptäckte att imdisasolpropionat interagerar med samma molekyl, AMPK, som metformin. Men istället för att aktivera AMPK stänger imidasolpropionat av den, konstaterar hon.

Genom att blockera ett annat protein, p38gamma, som krävs för att imdiasolpropionat ska kunna blockera AMPK, kunde forskarna förhindra effekterna av imidasolpropionat.

Forskargruppen är verksam vid Wallenberglaboratoriet för kardiovaskulär och metabolforskning vid Göteborgs universitet, och den aktuella studien har gjorts i samverkan med Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Fredrik Bäckhed igen:

– Arbetet visar styrkan i den translationella forskning som bedrivs vid Wallenberglaboratoriet där observationer i patienter kan förklaras molekylärt, vilket kan ge upphov till nya behandlingar, avslutar han.

Titel: Microbial Imidazole Propionate Affects Responses to Metformin through p38γ-Dependent Inhibitory AMPK Phosphorylation

Källa: Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet